보톡스의 신경독성을 제거한 안전한 신개념 천연물 개발로 향후 의료영역을 넘어, 화장품 등 다양한 분야에서의 활용을 기대하게 됐다.
치료제뿐만 아니라 미용 용도로 사용되고 있으나, 치명적인 신경독을 갖고 있어 의약용도 외에는 활용에 한계가 있는 보톡스. 국내 연구진이 보톡스를 대체할 수 있는 신경독이 없는 저분자 천연물을 개발함으로써 수입대체 뿐만 아니라 새로운 영역에서의 사업화를 이룰 것으로 기대된다.
▣ 성균관대학교 유전공학과 권대혁 교수 팀은 보건복지부 R&D 사업인 글로벌코스메틱연구개발사업단(단장 박장서)의 지원을 받아 보톡스(보툴리눔 독소의 상표명)를 대체할 수 있는 저분자 천연물 보톡스를 개발하고, 이들이 어떻게 신경전달을 조절하는 지를 조사하여 그 성과를 세계적 화학전문 저널인 ?Journal of American Chemical Society? 2016년 3월호에 발표했다.
▣ 일명 “보톡스”라 불리는 ‘보툴리눔 신경독’은 SNARE라 불리는 막융합 단백질을 절단하여 신경 전달 과정을 조절함으로써 주름 제거 등의 목적으로 사용하는 의약품이다. 주름제거뿐만 아니라 다한증, 요실금 등에도 광범위한 치료 효능을 가지고 있어 4조원의 세계 시장을 형성하고 있으며 매년 14%씩 고속으로 시장이 커지고 있다. ▷그러나 매우 치명적인 신경독을 가지고 있어 전문의의 시술을 통해서만 사용 가능하다는 한계를 가지고 있었다. 이로 인해 용도가 전문의약품으로 한정될 수밖에 없으며 일반의약품이나 화장품 등으로 사용하는 것은 불가능하다.
▣ 안전한 소재를 이용하여 보톡스를 대체하는 기술을 개발하기 위해서 권 교수팀은 보톡스의 표적이 되는 SNARE 단백질의 구조 변화에 주목했다. ▷SNARE 단백질은 신경말단에서 신경전달물질의 방출시 신경소낭과 신경세포막 사이의 막융합을 일으키는 단백질이다. 보톡스는 이 SNARE 단백질을 효소적으로 절단함으로써 신경전달을 차단하고, 주름 형성 저해 등의 효능을 나타낸다.
권 교수팀은 SNARE 단백질이 지퍼가 채워지는 것 같은 단백질 접힘 현상을 통하여 막융합을 일으킨다는 사실에 착안. 보톡스처럼 SNARE 단백질을 절단하는 대신, SNARE의 지퍼에 끼어 들어서 지퍼 채움을 중간에 정지시킬 수 있으면 보톡스와 유사한 효능을 나타낼 수 있을 것이라 생각했다.
권 교수팀은 미리세틴이라고 하는 천연 저분자 플라보노이드가 SNARE 단백질의 지퍼에 끼어든다는 사실을 발견했다. 미리세틴은 야채와 과일에 풍부하고, 먹어도 안전한 물질이어서 안전성이 높은 소재를 확보하게 된 것이다.
▣ 이어 권 교수팀은 미리세틴이 신경전달 과정에 미치는 영향에 대해 조사. 미리세틴은 SNARE의 지퍼가 처음 반은 채울 수 있지만 나머지 반은 못 채운다는 사실을 발견. 막융합도 반융합 상태에 머물게 한다는 사실을 발견했다. 또한 SNARE 지퍼에 박혀 있는 미리세틴을 효소를 이용하여 빼내면 지퍼를 마저 채우면서 막융합이 완성될 수 있다는 사실을 알게 되었다.
권 교수팀은 미리세틴의 이러한 성질을 이용하여 막의 반융합 상태는 빠르고 동시적(synchronous) 신경전달을 위한 필수적인 중간 과정이라는 사실 또한 구명하였다. 빠른 신경전달에 대한 수 십 년간의 미스테리를 밝혔을 뿐만 아니라 약물을 이용하여 신경전달 과정을 조절하는 기술의 개발에 성공하게 된 것이다.
▣ ‘미리세틴’은 채소와 과일에 풍부하고 안전성이 매우 높은 천연 식용 소재이다. 이러한 물질을 이용해 보톡스와 유사한 효능을 내도록 하는 기술은 산업적으로 그 가치가 매우 크다. 치명적인 독성 때문에 전문의약품으로 관리되고 병원에서의 시술을 통할 수밖에 없었던 기존의 보톡스와는 달리 화장품의 소재나 일반의약품으로 개발하는 것이 가능해졌기 때문이다.
권 교수팀은 최근 산화가 잘되는 미리세틴의 단점을 극복한 신소재의 개발 또한 완료했다. 화장품을 비롯한 다양한 상품 및 치료제 형태로 응용할 수 있어서 새로운 산업영역의 발굴과 부가가치 창출이 기대된다.
– 글로벌코스메틱사업단 박장서 단장은 “이번 성과는 화장품 분야뿐만 아니라 인접분야의 연구와 융합을 통해 새로운 산업영역 발굴과 창조적인 성과를 지향한 그동안의 R&D 지원이 결실을 맺은 것”으로 평가하면서, “앞으로 피부과를 비롯한 인접분야와의 공동연구를 통해 연구저변의 확대 및 기술력 향상을 도모하여 현재 글로벌화 되어가고 있는 화장품 산업의 글로벌화 촉진 및 화장품 G-7 국가로의 진입을 앞당기는데 기여하겠다”고 밝혔다.
▶상세한 연구내용은 아래와 같다.
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■ [저분자 천연물 보톡스를 이용하여 매우 빠른 신경전달과정의 분자 기전 구명]
▲1. 연구요약
– 보툴리눔 신경독(일명, 보톡스)은 SNARE라 불리는 막융합 단백질을 절단하여 신경 전달 과정을 조절함으로써 주름 제거 등 다양한 효능을 보이는 의약품.
– 미리세틴이라고 하는 천연 저분자 플라보노이드는 SNARE 단백질의 복합체 형성 과정에 관여하여 보톡스와 유사한 효능을 나타내는데, 이를 이용하여 엄청나게 빠른 신경전달의 조절 기전을 밝힐 수 있었음.
– 연구의 결과는 Journal of American Chemical Society (Impact factor, 12.113) 2016년 3월호에 발표되었음.
▲2. 연구개발의 핵심내용
1) 미리세틴은 신경소낭과 신경세포막을 반융합 상태에서 정지시킨다.
– 스네어 단백질은 아미노말단에서 카르복실말단까지 지퍼가 채워지듯이 헬릭스 다발을 만드는데, 이때 미리세틴이 스네어 단백질의 지퍼 채우는 과정의 중간에 끼어들어서 지퍼가 더 이상 채워지지 않게 만듬.
– 결과적으로 막융합이 반만 일어난 반융합 상태에서 정지됨. 이는 신경전달이 차단됨을 의미함.
– 보톡스는 이 스네어 단백질을 절단하는 단백질 분해 효소임에 반해 미리세틴은 스네어 단백질의 지퍼링을 저해한다는 측면에서 차이가 있음.
2) 반융합 상태에서 정지된 스네어 지퍼는 미리세틴을 빼내면 막융합 반응을 재개할 수 있다.
– 락케이즈라고 하는 효소로 스네어 지퍼에 끼어 있는 미리세틴을 빼내면, 스네어는 지퍼를 끝까지 채울 수 있고, 반융합 상태에 머물러 있던 막융합도 완성될 수 있다.
– 시냅토태그민이라고 하는 칼슘 센서 단백질이 있으면 칼슘 유입과 거의 동시에 최종의 막융합을 일으킨다.
3) 신경소낭이 반유합 상태에 있을 때 매우 빠르고 잘 동기화된 신경전달이 가능하다.
– 반융합이 이루어지지 않은 상태에서 칼슘이 유입되면 수초에 걸쳐서 천천히 막융합이 일어난다.
– 반융합 상태에서 칼슘이 유입되면 거의 모든 신경소낭의 막융합 반응이 동시에 수 밀리초 이내에 일어난다. 이는 신경 전달이 매우 빠르게 일어나기 위해서 반융합 상태에서 일시적으로 막융합을 정지시키는 것이 매우 중요함을 의미한다.
▲3. 파급효과
– 빠른 신경전달 과정에 관한 수 십년 간의 미스터리를 해결하였을 뿐만 아니라 약물을 이용하여 신경전달 과정을 조절하는 것이 가능함을 보였음.
– 저분자 천연물을 이용하여 보톡스를 대체할 수 있는 기술에 대한 과학적 근거를 마련하였음.
– 보톡스는 매우 치명적인 신경독이어서 전문의의 시술을 통해서만 사용 가능한데, 저분자 천연물 보톡스는 화장품 등 다양한 형태로 개발이 가능함.
– 보톡스는 주름 제거 뿐만 아니라 다한증, 요실금 등 매우 다양한 적응증에 사용되는 등 광범위한 치료 효능을 가지는데 (세계 시장 규모 4조원), 저분자 천연물 보톡스는 기존의 보톡스를 일정 부분 대체할 수 있을 뿐만 아니라 보톡스가 적용될 수 없는 다양한 상품 및 치료제의 개발에 응용될 수 있음.
▲4. 연구진
– 허바울 박사(성균관대학교 생명공학연구원)
– 권대혁 교수(성균관대학교 유전공학과)
▷※ 국내외 공동연구진
– 하택집 교수(존스홉킨스대)
– 신연균 교수(아이오와주립대)
– 양유수 박사(KIST)
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[※ 문의처: 임병연 사무국장: 031-8055-8692, reslim@ncrkorea.or.kr, reslim@daum.net].
보톡스 대체, 안전한 신개념 천연물 개발!
