한국MSD 기업PR팀에서, MSD 창립 125주년을 맞아 과거, 현재, 그리고 미래의 혁신 제품 및 스토리를 담은 뉴스레터(Vol.5) 리스트를 발표. 내용은 ▲에볼라, 백신으로 극복 가능해진다? MSD 자이르형 에볼라 바이러스 백신 후보물질 (V920), 美FDA 혁신 치료제 지정 및 EMA 우선심사대상 선정. ▲포사맥스, 장기간 투여 시 위험 대비 높은 효용성 입증. 10년 간 대규모 추적연구 결과 장기 투여 시 고관절 골절 위험 감소 입증. ▲역사 속 약 이야기 ? 에이즈, 치료제 개발과 극복 비하인드 스토리. 에이즈, 발견 이후 35년간의 역사 등으로 발표. (편집자 주)
▣ MSD가 에볼라 백신으로 개발 중인 V920가 지난(2016년) 7월 25일, 미국 FDA의 혁신적 치료제 선정(Breakthrough Therapy Designation)로 선정됨은 물론, 유럽의약청의 우선심사 대상(PRIME, PRIority MEdicines)으로 선정되었다.
미국 FDA의 ‘혁신적 치료제 선정’은 공중보건에 심각한 해를 끼치거나 생명을 위협하는 질병의 치료에 단독 또는 복합적으로 사용 가능한 후보물질의 개발과 심사를 신속하게 처리하기 위한 제도다. 예비임상을 근거로, 해당 약물이 기존 치료제보다 임상적으로 유의미한 효과를 보이거나 상당한 개선을 보이는 경우 지정된다.
유럽의약청의 PRIME은 아직까지 충족되지 못한 의학적 필요를 겨냥한 약물에 대해 개발을 지원하고 개선하기 위한 제도다. PRIME은 개발 계획을 최적화하고, 약물에 대한 평가를 신속히 처리하여 치료제가 환자에게 보다 빠르게 공급될 수 있도록 한다. ▷PRIME은 기존 치료제에 비해 중대한 치료적 혜택을 제공하거나, 그 동안 치료 옵션이 없던 환자에게 도움이 될 수 있는 약물을 대상으로 한다. PRIME으로 지정되기 위해서는 해당 약물의 초기 임상 데이터를 기반으로, 아직까지 의학적 필요가 충족되지 못한 환자에게 도움이 될 수 있다는 가능성을 입증해야 한다.
– MSD연구소의 임상 연구 부분 부사장 파울라 아누지아토(Paula Annuziato) 박사는 “FDA의 혁신적 치료제 지정과 유럽의약청의 PRIME 선정을 통해, V920 개발의 가속화가 가능할 것으로 예상한다”며, “V920 백신 후보 물질이 공중보건의 의학적 필요를 충족시키는데 한 걸음 더 나아갈 수 있도록 두 기관이 협력해주신 것에 큰 감사를 전한다”고 말했다.
▶V920은 캐나다 공중 보건기구(Public Health Agency of Canada) 산하 국립미생물학연구소(National Microbiology Laboratory) 소속 과학자들이 처음 개발을 시작했다. 이후 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션(NewLink Genetics Corporation)으로 라이선스를 넘겨 상업적 권리가 이관됐다. MSD는 2014년 말, 서아프리카에서 에볼라 발병이 최고조에 달했을 때 V920 후보물질의 개발, 허가 및 공급을 앞당기기 위해 뉴링크 제네틱스로부터 V920의 라이선스를 받았다.
▶이후 MSD는 뉴링크 제네틱스사 및 수많은 외부 파트너 기관과 긴밀히 협력하여 광범위한 임상 개발 프로그램을 운영하기 위한 다양한 협업을 펼쳐오고 있다. 이를 위해 생물의약품첨단연구개발국(BARDA, Biomedical Advanced Research Development Authority) 및 미국 국방부 산하의 국방위협감소프로그램(DTRA, Defense Threat Reduction Program) 및 합동백신인수프로그램(JVAP, Joint Vaccination Acquisition Program)이 펀딩을 하고 있다.
▶MSD는 V920과 관련해 연구, 개발, 생산 및 허가 등의 업무를 담당한다. 또한 V920 백신의 지속적인 개발, 생산 및 허가 이후 접근 성을 향상시키기 위해 여러 이해관계자들과 긴밀히 협력하고 있다.
▣ 감염성 질환에 대한 MSD의 노력:
지난 80년 이상, MSD는 감염질환에 맞서기 위한 혁신적인 의약품과 백신의 발굴 및 개발에 지속적으로 기여해왔다. 뿐만 아니라, 항생제 및 항진균성 의약품, 백신 및 에이즈와 C형간염 치료제 등 다양한 치료제를 보유하고 있다. MSD는 후기 단계 개발을 통해 이러한 발견의 지평을 넓혀가는 다양한 프로그램을 운영 중에 있다. 현재 감염성 질환 치료제 또는 예방을 위한 10개의 후보물질이 2상 및 3상 임상 진행 중에 있다.
에볼라에 백신 개발을 위한 MSD의 노력은 이 곳을 통해, 확인할 수 있다.
▣ 포사맥스, 10년 간 대규모 추적연구 결과
장기 투여 시 고관절 골절 위험 감소 입증
▶포사맥스 복약순응도(MPR, Medication Possession Ratio) 80% 이상 환자 대상
1000인년 당 고관절 골절 및 전자하 및 간부 대퇴골절 발생률 (95% CI) 분석결과:
한국MSD의 골다공증 치료제 포사맥스(성분명 알렌드로네이트)가 1996년부터 2007년까지 포사맥스를 처음 복용하기 시작한 환자(median follow-up time 6.9년)에서 고관절 골절 발생 위험을 감소시키고, 전자하 및 간부 대퇴골절 위험도는 증가하지 않는 것으로 나타났다. 영국 옥스포드 의대 정형외과 센터의 다니엘 프리에토 알함브라(Daniel Prieto-Alhambra) 박사 연구팀이 10년 이상(1996년~2007년) 진행한 리얼월드(Real World) 대규모 코호트 연구 결과다.
▷연구팀은 포사맥스 복용 이력이 없는 50-94세 남녀 61,990명을 대상으로 두 가지 환자 대조군 연구(전자하 및 대퇴골절, 고관절골절)를 진행하였다.1 복약순응도가 높은 환자(MPR>80%)에게서 포사맥스의 5년 이상 복용은 고관절 골절 위험을 유의하게 감소시켰으며(5-10년, p<0.001; 10년 이상, p=0.03), 10년 이상 장기간 복용 시 약 30%까지 고관절 골절 위험이 감소하는 것으로 나타났다.
▷또한 포사맥스의 10년 이상 장기간 복용은 전자하 및 대퇴골절 위험도를 증가시키지 않았다.1 첫 10년 동안 고관절 골절 발생률은 1,000인년(person years) 당 첫 해의 36.2명에서 10~15명으로 감소되었으며, 전자하 및 대퇴골절 발생 수는 1,000인년 당 2.7~4.6명으로 유지되었다.1 이는 모든 전자하 및 대퇴골절이 비정형 골절이라 할지라도, 고관절에 대한 이점을 상쇄시키기에는 낮은 수치다.
▷포사맥스 70mg은 1995년에 미국 식품의약국(FDA, Food and Drug Administration)으로부터 허가를 받았으며, 폐경기 여성에 이어 남성 골다공증 환자에 대해서도 시판허가를 받았다. 비스포스포네이트 약물은 강력한 골흡수 억제제로 골절 예방 효과와 비용 대비 높은 효과 등의 장점으로 전 세계적으로 가장 많이 처방되어 왔다.1,3하지만 비정형 대퇴골절 발생 부작용에 대한 우려가 제기되면서 환자들이 약제의 장기간 처방 혜택을 누리지 못하는 경우가 많았다.
– 한국MSD 의학부 김진주 이사는 “이번 연구는 10년 이상의 대규모 추적 연구로, 포사맥스가 장기간 지속적으로 약물을 사용한 환자군에서 고관절 골절의 위험을 낮추고, 전자하 및 간부 대퇴골절의 위험은 높이지 않음을 확인했다”며 “이번 연구 결과가 포사맥스의 장기간 사용에 대한 위험 대비 높은 효용성 측면을 지지해줄 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.
[※ 이번 연구 결과는 권위 있는 국제학술지 영국의학저널(BMJ, British Medical Journal) 6월호에 등재됐다.]
▶포사맥스 70mg 주요 안전성 정보
[효능 효과] 1. 폐경 후 여성의 골다공증 치료 2. 남성의 골다공증 치료
[용법 용량] 1주 1회 1정을 아침에 음식물, 음료수 또는 다른 약물 섭취 최소한 30분 전에 충분한 양의 물과 함께 복용한다. 광천수, 보리차를 포함한 다른 음료나 음식, 약물은 알렌드로네이트의 흡수를 저하시킬 수 있다. 아침에 일어나자마자 복용하여야 하며 약물을 위로 신속히 도달시켜 식도자극 가능성을 감소시키기 위해 충분한 양의 물(170 ∼ 230 ml)로 삼켜야 한다. 복용 후에는 적어도 30분간 그리고 최초 음식물 섭취 후까지 누워서는 안 된다.
▣ 에이즈, 발견 이후 35년간의 역사:
1981년 미국 캘리포니아(UCLA) 대학 병원의 마이클 고트리브 박사는 생전 처음 보는 환자를 보고 충격에 빠졌다. 환자는 목구멍에 심각한 진균 감염과 폐렴 증상을 겪고 있었는데, 혈액 검사 결과 신체 조직의 면역력이 완전히 파괴되어 있었다. 이듬해 미국 질병통제예방센터(CDC, Centers for Disease Control and Prevention)는 마이클 박사가 발견한 환자의 상태를 ‘에이즈’라 공식 명명하며 새로운 불치병의 출현을 알렸다.
▶에이즈는 초기 소수 동성애자의 질환으로 경시됐으나, 세계적인 영화배우 록 허드슨의 사망과 함께 공포의 질환으로 급부상했다. ‘20세기 흑사병’이라 불리는 에이즈는MSD가 1996년 에이즈 치료제 ‘크릭시반’을 개발하면서 극복이 가능해졌다. 에이즈가 다른 불치병에 비해 비교적 빠르게 극복될 수 있었던 데에는 ‘신속 허가’와 ‘기초과학의 발전’이라는 두 가지 배경이 있었다.
▷‘크릭시반’은 1980년대 중반부터 오랜 시간에 걸쳐 개발됐지만, 미국식품의약국(FDA)의 승인은 당시 최단기 기록인 42일 만에 이뤄졌다. 역사적인 신속 허가는 MSD와 환자가 함께 이룬 성과였다. 대표적으로 MSD의 동정적사용프로그램(Expanded Access Program)으로 ‘크릭시반’ 임상에 참여한 린다 그린버그(Linda Grinberg)는 “작년 저는 크리스마스와 새해를 맞지 못할 것으로 생각했습니다. 하지만 지금 이렇게 건강한 모습으로 새로운 약의 승인을 촉구합니다”라고 연설하며 정부 정책결정권자에게 ‘크릭시반’의 허가를 촉구하는 운동을 펼쳤다.
▷또한 ‘크릭시반’의 개발은 기초과학 발전의 쾌거이기도 했다. MSD는 에이즈 바이러스 증식을 돕는 단백질분해효소의 3차원 구조를 밝혀내고, 이 효소에 결합해 작용을 차단할 수 있는 방법을 발견했다. 기존에 아지도타이미딘(AZT) 계열의 항에이즈 약물이 있었지만 ‘크릭시반’은 에이즈 환자의 생존을 가능케 한 첫 성과였으며, 에이즈 치료의 병용요법 시대를 열기도 했다.
▶MSD는 오늘날에도 에이즈 치료제 연구와 혁신으로 환자의 삶의 질 개선을 위해 노력하고 있다. 2007년 새로운 계열 에이즈 치료제 ‘이센트레스(400mg 정제 1일 2회 복용)’를 출시했으며, 최근 3상 임상을 통해 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자를 대상으로 ‘이센트레스’ 1일 1회 제제(1일 1회 600mg 2정 복용)의 효능 및 안전성 프로파일을 입증했다.
▷이외에도 15년 전부터 약 1,350억원(1억 2200만 달러)을 투자하여 빌&멀린다 게이츠 재단 및 아프리카?중국 정부와 협력해 개발도상국 내 에이즈 치료제 접근성 향상을 위해 노력해 오고 있다.
▶이센트레스 주요 안전성 정보:
이센트레스?는 HIV-1 감염 또는 AIDS를 치유시키는 약제가 아니다.
중증의 생명을 위협할 가능성이 있는 치명적인 피부반응이 보고되었고 이는 스티븐스-존슨 증후군과 독성표피괴사융해를 포함한다. 발진, 전신반응, 때때로 간부전을 동반한 기관장애를 특징으로 하는 과민반응도 보고되었다. 중증의 피부반응, 과민반응의 증상 또는 징후가 나타난 경우에는 즉시 이 약의 투여 및 의심 약물의 치료를 중단하고 간아미노전이효소를 포함하여 임상 상태를 면밀히 모니터 한다.
면역 재구성 증후군이 나타날 수 있다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환이 발생할 수 있으며 발병 시기는 다양하다.
▷리팜핀의 강력한 uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 유도로 인해, 이 약을 리팜핀과 병용할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 800mg으로 증량하는 것을 고려할 수 있다. UGT 1A1의 다른 강력한 유도제를 이 약과 병용투여하는 경우 랄테그라빌의 혈장농도가 감소하므로 주의하여야 한다.
▷또한 이센트레스?를 알루미늄, 마그네슘 제산제와 병용할 경우 랄테그라빌의 혈장농도 감소가 야기되므로, 알루미늄 그리고/또는 마그네슘 제산제와의 병용투여는 권장되지 않는다. 이센트레스?를 탄산칼슘 제산제와의 병용투여 시 랄테그라빌의 혈장 농도가 감소한다. 하지만, 이 상호작용은 임상적으로 의미있게 여겨지지 않는다. 그러므로, 랄테그라빌을 탄산칼슘을 함유한 제산제와 병용투여 할 경우, 용량 조절이 필요하지 않다.
▷기존에 치료 경험이 없는 성인 환자에서 이센트레스? + 엠트리사이타빈 (+) 테노포비어와 에파비렌즈 + 엠트리사이타빈 (+) 테노포비어 투여를 비교했다. 두 투여군에서 이 약을 투여할 경우 2% 이상 발생한 중등증 및 중증의 이상약물반응은 불면증(4% vs 4%), 두통(4% vs 5%), 오심(3% vs 4%), 피로(2% vs 3%), 어지럼증(2% vs 6%) 이었다. 치료 경험이 있는 성인 환자에게 이센트레스?를 투여할 경우 2% 이상에서 발생하고 위약에 비해 가장 높은 비율로 발생하는 중등증 및 중증의 이상약물반응은 두통(2% vs <1%)이었다.
▶두 연구 모두에서 강도는 중등증(일상활동에 방해가 될 정도로 불편함), 중증(일을 하거나 일상활동을 할 수 없음)으로 정의됐다. 치료 경험이 있는 2세에서 18세 사이의 소아 및 청소년 환자에게 이센트레스?를 투여할 경우 나타난 이상약물반응의 빈도, 종류, 중증도는 성인에서 관찰된 결과와 유사했다.
이센트레스?를 투여 받은 피험자에서 2에서 4등급에 해당하는 크레아틴키나아제 검사실적 이상반응이 관찰됐다. 근육병증과 횡문근변성도 보고됐다. 근육병증과 횡문근융해증의 위험성이 높은 환자(예. 이를 일으키는 것으로 알려진 약물을 병용투여하는 환자 등)에 투여 시 주의해야 한다.
▷이 약을 포함하지 않고 다루나비어/리토나비어를 투여받은 피험자, 또는 다루나비어/리토나비어를 포함하지 않고 이 약을 투여받은 피험자와 비교해 이 약과 다루나비어/리토나비어 병용 요법을 받은 치료 경험이 있는 피험자에서 발진이 더 흔하게 발생했다. 그러나 약과 관련성이 있다고 고려되는 발진은 이 세 그룹 모두에서 유사한 정도로 발생했다. 이러한 발진은 경증에서 중등도였으며 치료를 제한하지는 않았다. 발진으로 인한 치료중단은 없었다.
▷이센트레스?는 임신 중인 경우 태아에 대한 잠재적 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 이 약을 사용해야 한다. 임부를 대상으로 한 적절한 대조 임상시험 결과는 없으며 임신부 환자를 대상으로 한 약동학 시험도 없다.
